Voir la source de Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

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==Quelles sont les indications des différents IPP ?==

'''La HAS rappelait en 2009 dans une fiche de Bon Usage du Médicament [1] les indications des IPP : traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) et de l’œsophagite par RGO, prévention et traitement des lésions gastroduodénales dues aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque, éradication d’Helicobacter pylori et traitement des ulcères gastroduodénaux'''

===Reflux gastro-œsophagien et œsophagite par reflux===

* '''''Reflux gastro-œsophagien (RGO) sans œsophagite'''''

Traitement symptomatique à court terme (2 à 6 semaines) ou à long terme (entretien en cas de rechutes fréquentes ou précoces à l’arrêt du traitement) : il n’a pas été mis en évidence de différence d’efficacité entre les IPP.

* '''''Cicatrisation de l’œsophagite par RGO'''''

Il n’y a pas en général de différence d’efficacité entre les différents IPP.

* '''''Traitement d’entretien et prévention des récidives de l’œsophagite par RGO'''''
 
Après 6 mois de traitement, il n’y a pas en général de différence d’efficacité entre les IPP.

===Lésions gastroduodénales dues aux AINS===

* '''''Prévention et traitement des lésions digestives hautes induites par les AINS'''''

Il n’a pas été mis en évidence de différence d’efficacité entre les IPP.

* '''''Prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS chez les sujets à risque'''''

Patients sous AINS de plus de 65 ans, ou ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal, ou traités par antiagrégant plaquettaire, anticoagulant ou corticoïde. 

Cette prévention doit être arrêtée en même temps que le traitement par AINS.

* '''''Lésions gastroduodénales dues aux AINS'''''

Traitement des patients pour lesquels un traitement par AINS doit être poursuivi.

===Ulcère gastrique et duodénal===

* ''''' [https://www.unaformec.org/wiki/index.php?title=Helicobacter_pylori Éradication d’Helicobacter pylori]''''' 

En association à une antibiothérapie appropriée, en cas de maladie ulcéreuse gastroduodénale avec infection par H. pylori.

Dans la trithérapie de l’ulcère gastroduodénal associé à Helicobacter pylori,il n’a pas en général été montré de différence d’efficacité entre les IPP en termes d’éradication   d’H. pylori.

Dans une étude sur l’éradication d’H. pylori, l’ésoméprazole (40 mg/j) a été plus efficace que le pantoprazole (40 mg/j), mais non différent de l’oméprazole (20 mg/j) ou   du rabéprazole (40 mg/j).

* '''''Ulcère gastrique ou duodénal évolutif sans infection à Helicobacter pylor'''''i, 

Il n’a pas été mis en évidence de différence d’efficacité entre les différents IPP.

* '''''Traitement d’entretien (au long cours) de l’ulcère duodénal'''''

L’Oméprazole est le seul à avoir l’AMM dans cette indication chez les patients non infectés par H. pylori, ou chez qui l’éradication n’a pas été possible, après échec d’un traitement par anti-H2.

'''Un nombre important de prescriptions d’IPP sont faites dans des situations cliniques hors AMM. En l’état actuel des connaissances, ces prescriptions sont injustifiées, notamment dans la dyspepsie fonctionnelle (sauf si un RGO est associé) ; la prévention des lésions gastroduodénales dues aux AINS utilisés dans le cadre d’affections aiguës chez des patients non à risque (moins de 65 ans, sans antécédent ulcéreux et n’étant traités ni par antiagrégant plaquettaire, ni par anticoagulant, ni par corticoïde)'''.

'''Références'''

[1] [http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-06/ipp_adulte_juin_2009.pdf HAS. Les inhibiteurs de la pompe à protons chez l’adulte 2009].

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : inhibiteurs de la pompe à protons ; utilisation [''proton pump inhibitors ; utilization''].

==Quels sont les principaux effets indésirables liés à l’utilisation des IPP ?==

'''En 2009 une réévaluation de la HAS n’a pas démontré de différence d’efficacité cliniquement pertinente entre les IPP. Elle n’a pas mis non plus en évidence de différence entre les IPP pour la survenue d’effets indésirables''' [1].

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec cette classe médicamenteuse sont les diarrhées, les nausées et vomissements, les douleurs abdominales et les maux de tête. Ils touchent moins de 5 % des patients traités par IPP et disparaissent rapidement à l’arrêt du traitement [2].

==Un risque de pneumopathie==

'''L’utilisation des IPP augmente à court terme le risque de pneumopathies et le risque d’hospitalisation pour pneumopathie communautaire'''.

En 2011 dans une méta-analyse de 5 études cas/témoins et 8 études de cohorte [3], sur près de 2 millions de patients au total, il existait un risque accru de pneumopathie bactérienne chez les utilisateurs d’IPP (risque relatif RR = 1,27), plus élevé au cours de la première semaine de traitement (RR= 3,95).

En 2015 une autre méta-analyse de 26 publications [4], représentant 6 351 656 patients de plus de 18 ans, retrouvait 226 769 cas de Pneumopathies Aiguës Communautaires (PAC). Les auteurs ont estimé le risque de PAC 1,5 fois plus élevé en cas d’utilisation d’IPP. 

Ce risque était augmenté au cours du premier mois de traitement, indépendamment de la dose d'IPP ou de l'âge du patient. 

Le traitement par IPP a également augmenté le risque d’hospitalisation pour PAC. 

A noter que l’indication du traitement par IPP n’était pas connue et que le reflux gastro-œsophagien (RGO) pourrait être une cause indépendante de PAC. 

'''Cette publication vient confirmer les précédentes et encourage à restreindre la prescription des IPP à leurs indications strictes, en prenant en compte les facteurs de risque de PAC de chacun. Il n’a pas été retrouvé d’augmentation du risque avec l’utilisation des anti-H2'''.

'''Références''':

[1] [http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-06/ipp_adulte_juin_2009.pdf HAS. Les inhibiteurs de la pompe à protons chez l’adulte 2009]. 

[2] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2014999/pdf/bcp0050-0366.pdf.  Martin RM, Dunn NR, Freemantle S, Shakir S. The rates of common adverse events reported during treatment with proton pump inhibitors used in general practice in England: cohort studies. Br J Clin Pharmacol. 2000 ; 50(4):366-72].

[3] Eom C-S, Jeon CY, Lim J-W, Cho E-G, Park SM, Lee K-S. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia : a systematic review and meta-analysis. Can Med Assoc J. 2011;183(3):310-9. 

[4] Lambert AA, Lam JO, Paik JJ, Ugarte-Gil C, Drummond MB, Crowell TA. Risk of Community-Acquired Pneumonia with Outpatient Proton-Pump Inhibitor Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLOS ONE. 2015;10(6):e0128004.

'''Qualité de la preuve''' : niveau 1

'''Mots clés''' : inhibiteurs de la pompe à protons ; effets indésirables ; maladies pulmonaires [''proton pump inhibitors ; adverse effects ; lung diseases''].

==Une augmentation du risque de fractures==

'''Depuis de nombreuses années, on trouve dans la littérature des études observationnelles traitant des effets indésirables des IPP utilisés au long cours, et en particulier du risque fracturaire. '''

En 2012 dans une étude de cohorte prospective (Nurse’s Health Study) concernant 79 899 participantes ménopausées suivies depuis 12 ans [1], sur un suivi de 565 786 personnes/année (PA), 893 fractures de hanche ont été observées. Le risque absolu de fracture de hanche pour 1000 PA était de 2,02 chez les utilisatrices d'IPP depuis au moins 2 ans comparativement à 1,51 chez les non-utilisatrices. Après ajustement pour l'âge le risque relatif (RR) chez les femmes qui ont utilisé les IPP pendant au moins 2 ans augmentait de 35%. 

L'augmentation du risque restait significative après ajustement pour l’Indice de Masse Corporelle (IMC), le niveau d'activité physique, les apports en calcium et l'utilisation d'autres traitements pouvant modifier le risque de fractures comme les bisphosphonates, les diurétiques thiazidiques, les corticoïdes et les traitements hormonaux substitutifs. 

Le risque a été directement corrélé à la durée d'utilisation des IPP. Après ajustement, comparativement aux non-utilisatrices, les RR étaient respectivement de 1,36 après 2 ans, 1,42 après 4 ans et 1,55 après 6 à 8 ans d'utilisation. 

En revanche, le risque redevenait normal lorsque les femmes cessaient de prendre des IPP pendant au moins 2 ans. 

Le risque de fracture a augmenté de plus de 50 % chez les femmes fumeuses ou anciennes fumeuses. En revanche le risque fracturaire n’était pas augmenté chez les femmes utilisatrices au long cours d’IPP qui n'avaient jamais fumé. 

Il n’est pas non plus trouvé de relation entre le risque de fracture et le motif de prescription des IPP.

En 2015 dans une mise à jour d’une méta-analyse de 18 études [2] sur 244 109 fractures le risque de fracture de hanche était accru de 26% sous IPP après ajustement pour l’IMC, le tabagisme, le sexe, l’âge et selon les données disponibles pour les apports en calcium et la consommation d’alcool. 

Par ailleurs, il y avait un risque de fracture vertébrale accru de 58% mais avec un biais de publication, et un risque accru de 33% de fracture tous sites confondus chez les utilisateurs d’IPP. 

Il n’a pas été retrouvé de différence notable en fonction de la durée d’utilisation (> ou < 1 an). Il n’a pas été possible de mettre en évidence un éventuel effet dose-dépendant ou de définir quelle molécule privilégier.

'''L’utilisation au long cours des IPP augmente de façon significative le risque de fractures principalement de la hanche et fractures vertébrales et chez les femmes fumeuses ou anciennes fumeuses. Ce sur-risque est indépendant des indications initiales ayant motivé la prescription et de la molécule utilisée. Il disparaît 2 ans après l’arrêt des IPP.'''

'''Références''':

[1] Khalili H, Huang ES, Jacobson BC, Camargo CA, Feskanich D, Chan AT. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study. BMJ. 2012;344:e372.

[2] Zhou B, Huang Y, Li H, Sun W, Liu J. Proton-pump inhibitors and risk of fractures: an update meta-analysis. Osteoporos Int. 2016;27(1):339-47. 

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3.

'''Mots clés''' : inhibiteurs de la pompe à protons ; effets indésirables ; fractures osseuses [''proton pump inhibitors ; adverse effects ; fractures, bone''].

==Une augmentation du risque coronarien ?==

'''Le fait d’avoir un reflux gastro-œsophagien (RGO) traité par IPP est associé à une augmentation du risque de faire un infarctus du myocarde (IDM) sans présumer toutefois d’un lien de causalité.'''

Dans une base de données de pharmacovigilance portant sur 70 477 sujets américains de plus de 18 ans souffrant de RGO [1], 45,9% avaient utilisé un IPP et 18,2% un anti-H2. 
Sur une période de suivi de 2,1 et 2,5 ans respectivement pour les IPP et les anti-H2 il a été relevé 22 411 infarctus du myocarde (IDM).
Après prise en compte des facteurs de confusion (âge, sexe, origine ethnique, nombre de pathologies, nombre de médicaments pris, pression artérielle et traitement anti-hypertenseur, cholestérol) la prise d’un IPP pour traitement d’un RGO était associée à un risque d’IDM 1,16 fois supérieur, sans préjuger d’un lien de causalité.

Dans une analyse séparée de survie prospective sur une période moyenne de 5,2 ans le risque de mortalité cardiovasculaire était augmenté de 122% chez les utilisateurs d’IPP (Risque de Hazard HR =2,22; IC 95%: 1,07-3,78; p=0,031).

'''Il n’y a aucune augmentation du risque en lien avec les anti-H2'''.

==Comment expliquer cette augmentation du risque coronarien?==

'''Le mécanisme de cette action néfaste des IPP reste à ce jour mal connu'''. 

Diverses hypothèses sont soulevées :

* des résultats cliniques défavorables liés à l’utilisation des IPP dans des populations cardiovasculaires à haut risque ;

* une prescription à tort pour des troubles digestifs masquant des symptômes coronariens ; 

* un mécanisme inconnu, non limité aux patients vasculopathiques, par inhibition enzymatique aboutissant à une augmentation de la résistance vasculaire et favorisant l’inflammation et la thrombose.

En considérant individuellement chaque IPP le risque varie de 1,08 pour l’ésoméprazole à 1,34 pour le pantoprazole. Il n’y a pas de données en ce qui concerne les différents dosages d’IPP.

'''En population générale les IPP augmentent légèrement le risque d’infarctus du myocarde, mais de façon non significative. Dans une étude randomisée de grande envergure le nombre de sujets à traiter (NNT) pour occasionner un IDM serait de 4357 [2]'''

'''Références'''

[1].Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT, Iyer SV, Marcus J, et al. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population. PLOS ONE. juin 2015;10(6):e0124653. 

[2]. Shih C-J, Chen Y-T, Ou S-M, Li S-Y, Chen T-J, Wang S-J. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction. Int J Cardiol. 15 nov 2014;177(1):292 7. 

'''Qualité de la preuve''' : niveau 3

'''Mots clés''' : inhibiteurs de la pompe à protons ; effets indésirables ; infarctus myocardique [''proton pump inhibitors ; adverse effects ; myocardial infarctions'']